Warhammer 40.000 destaca por su ambientación de ciencia ficción en un futuro lejano, donde una civilización humana estancada se ve acosada por alienígenas hostiles y criaturas sobrenaturales. Los modelos del juego son una mezcla de humanos, alienígenas y monstruos sobrenaturales que blanden armamento futurista y poderes sobrenaturales.

La ambientación de Warhammer 40.000 es violenta y pesimista. Representa un futuro en el que el progreso científico y social de la humanidad ha cesado, y la civilización humana se encuentra en un estado de guerra total con razas alienígenas hostiles y fuerzas ocultas. Se trata de un escenario en el que lo sobrenatural existe, es poderoso y, por lo general, poco digno de confianza, cuando no directamente malévolo. Efectivamente, no hay dioses ni espíritus benévolos en el cosmos, sólo demonios y dioses malignos, y los cultos dedicados a ellos proliferan. A largo plazo, el Imperio del Hombre no puede esperar derrotar a sus enemigos, por lo que los héroes del Imperio no luchan por un futuro mejor, sino que «rabian contra la muerte de la luz». Mediante el sacrificio y el trabajo constantes, el Imperio retrasa su inevitable perdición. El tono de la ambientación del juego, ejemplificado por su lema «En la sombría oscuridad del futuro lejano, sólo hay guerra», dio forma al subgénero «grimdark» de la ciencia ficción, particularmente amoral, distópico o violento.

En el 41.º Milenio, las facciones en liza de antiguas civilizaciones e imperios noveles se baten en batallas interminables a lo largo y ancho de la galaxia. La humanidad está aislada, asediada por todos lados por herejes, mutantes y alienígenas. No hay misericordia. No hay respiro.

Prepárate para la batalla.